Guía de ampliación y control de calidad de MCC para tabletas

Breve descripción general

La celulosa microcristalina (CMC) sigue siendo un excipiente fundamental para la compresión directa y la formación de comprimidos. Esta práctica lista de verificación está dirigida a directores de marketing, científicos de formulación y responsables de control de calidad que preparan la CMC desde el laboratorio, pasando por ensayos piloto, hasta la producción comercial de comprimidos. Consolida las acciones de los responsables de control de calidad del proveedor, los resultados de transferencia de métodos analíticos, las pruebas de rendimiento en el laboratorio, las reglas de equivalencia de equipos y las expectativas de calidad de producto (PQ) y tendencias. Se recomienda incluir en los paquetes de validación los siguientes resultados: una lista de verificación de una página, una plantilla de certificado de análisis (COA) editable, una matriz de equivalencia de equipos y ejemplos numéricos resueltos.

1. Calificación de proveedores y control de calidad entrante: acciones del guardián

• Lista de verificación de auditoría: Confirmar la evidencia de BPM de las instalaciones, el historial de certificados ISO, las tendencias del COA del proveedor (últimos 6 a 12 lotes), la trazabilidad de la cadena de suministro y las prácticas de notificación de cambios. Asegurar que la trazabilidad de la materia prima se corresponda con los ID de los lotes.
• Cuarentena y muestreo: definir los umbrales de tamaño de lote, los puntos de muestreo entrantes (saco/palé), la tabla de NCA y la estabilidad de las muestras retenidas. Exigir tres lotes de caracterización antes de liberar el material del proveedor para uso piloto.
• Pruebas mínimas de entrada (COA + verificación independiente): identidad (IR), LOD/LOI, PSD por difracción láser (D10/D50/D90), densidad aparente/compactante, pH, cenizas y microbiología (análisis de TAMC/levaduras, mohos y patógenos, si corresponde). Iniciadores prácticos: LOD ≤5 % (alineación con el proveedor/USP), objetivo de densidad aparente: 0,26-0,35 g/mL (según el grado).

2. Métodos analíticos y transferencia de métodos

• Métodos para validar/transferir: IR para ID, LOD/LOI, difracción láser (D10/D50/D90), densidad aparente/explotada, caracterización de flujo (FFC o ángulo de reposo), BET (si el área de superficie es crítica) y ensayos de microbiología.  
• Entregables: Protocolo de Transferencia de Métodos (PTM), aceptación de la idoneidad del sistema, registros de verificación de métodos, estándares de referencia y una matriz que muestra los criterios de aceptación vinculados a la USP/EP y el COA del proveedor. Documentar los criterios de equivalencia para laboratorios in situ y externos.

3. Pruebas de formulación de laboratorio y matriz de rendimiento

• Pruebas de banco para definir los CQA y las ventanas de peor caso: compresibilidad/compactibilidad (curvas de dureza de la tableta frente a fuerza de compresión), resistencia a la tracción, fuerza de eyección, métricas de fluidez (función de flujo, relación de Hausner), sensibilidad del lubricante, friabilidad, desintegración y disolución si es necesario.
• Registre una matriz de rendimiento que vincule el grado de MCC (p. ej., objetivos de PSD PH101/PH102) con los resultados (fuerza de compresión requerida para la dureza objetivo, porcentaje de friabilidad). Incluya los escenarios de segregación y carga API más desfavorables en las pruebas de uniformidad de la mezcla.

4. Transferencia de pilotos: equivalencia de equipos

• Cree una matriz de equivalencia de equipos (unidad, geometría D, capacidad, índice de llenado, velocidad de la punta del impulsor, energía específica en kWh/tonelada, tiempo de residencia y rangos de CPP). Mantenga la similitud hidrodinámica (velocidad de la punta = π·D·N) y concilie la energía específica entre escalas. Ejemplo: si la velocidad de la punta en el laboratorio es ≈1,57 m/s para Dlab = 0,05 m, iguale el valor de N del piloto utilizando Npiloto = punta/(π·Dpiloto).
• Protocolo piloto: Ingeniería de lotes para bloquear los CPP, seguido de 2 o 3 lotes piloto con muestreo completo (puntos finales en proceso + muestras retenidas). Documentar el método de medición de kWh/tonelada y el tiempo de residencia.

5. Producción PQ, tendencias y lanzamiento

• PQ: al menos un lote de ingeniería y luego tres ejecuciones PQ completas consecutivas (el control de calidad de la empresa puede requerir más). Definir controles en proceso y puntos de muestreo para el monitoreo de CPP/CQA.
• Tendencias: establecer gráficos SPC para CPP/CQA clave (fuerza de compresión vs. dureza, LOD, PSD D50/D90, recuentos microbianos) y predefinir desencadenantes de control de cambios y rutas de escalamiento.
• Mapeo de liberación: conciliar el COA del lote final con los puntos finales en proceso; definir el plan de muestra retenida y la asignación del rango de estabilidad.

6. Estabilidad, embalaje y control de riesgos

• Realice comprobaciones de migración de humedad y compatibilidad del envase/cierre, especialmente si el límite de detección (LOD) se acerca al especificado. Defina un plan de estabilidad acelerado y en tiempo real y justifique la vida útil según las directrices de la ICH y el riesgo del producto. Mantenga un AMFE activo para los cambios de excipientes y las notificaciones a los proveedores.

7. Documentación y apéndices

• Mantenga registros de lotes controlados, registros de conciliación de COA, documentación de desviaciones/CAPA y matriz de notificación de cambios a proveedores. Proporcione anexos: lista de verificación de una página, archivo CSV/Excel editable de muestreo de COA, plantilla de matriz de equivalencia de equipos y ejemplos numéricos resueltos (p. ej., impacto del LOD, objetivos D50).

Siguiente paso

Seleccione el primer entregable que desee: (A) Artículo completo + plantillas integradas, (B) Lista de verificación imprimible en PDF de una página, o (C) Plantillas editables de Excel de COA y muestreo. Indique también si las líneas base de aceptación USP o EP deben ser las principales para su proyecto.

Referencias

• Consejo Internacional de Armonización, guía de estabilidad ICH Q1A(R2); consideraciones regulatorias para la estabilidad del excipiente.
• Monografías de la Farmacopea de los Estados Unidos/Farmacopea Europea para celulosa microcristalina (identidad, LOD, puntos de referencia de tamaño de partícula).
• Chaerunisa AY, Sriwidodo S. Celulosa microcristalina como excipiente farmacéutico. En: Diseño de formulaciones farmacéuticas: prácticas recientes. 2019.
• Amidon G, Houghton ME. Efecto de la humedad en las propiedades mecánicas y de flujo del polvo de MCC. Pharm Res. 1995.
• Mihranyan A, et al. Sorción de humedad por polvos de celulosa de cristalinidad variable. Int J Pharm. 2004.
• Huber L. Validación de métodos y procesos analíticos. Referencia sobre buenas prácticas en transferencia de métodos.